Talha Munir，英国利兹教学医院NHS信托基金
根据发表在Oncology and Therapy上的数据，一项对III期SEQUOIA试验（NCT03336333）和III期CLL14试验（NCT02242942）中接受治疗的初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行的间接比较结果显示，与固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗相比，泽布替尼产生了研究者评估的显著更长的无进展生存期（PFS）。1
在经过对来自CLL14研究人群的泽布替尼组（n=163）和维奈克拉/奥妥珠单抗组（n = 216）的基线特征进行匹配和调整后，泽布替尼显示出研究者评估的PFS显著长于维奈克拉联合奥妥珠单抗（风险比[HR]为0.66；95%置信区间[CI]为0.44-0.97；P=0.0351），其60个月里程碑PFS率分别为73.9%和63.0%。此外，在未匹配的意向性治疗人群中观察到泽布替尼的一致获益，并且在控制COVID-19相关不良影响和其他基线变量的敏感性分析后，这些发现仍然成立。
展开剩余85%该分析的主要研究作者、英国利兹教学医院NHS信托基金的Talha Munir博士及其合著者在文中写道："在缺乏头对头试验和前瞻性设计临床试验数据的情况下，间接比较可以为治疗的相对疗效和安全性提供有价值的信息。基于我们分析的疗效和安全性结果，与固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗相比，泽布替尼的持续治疗对于初治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者仍然是一个有价值的治疗选择。"
泽布替尼与维奈克拉联合奥妥珠单抗的匹配调整间接比较的方法学是什么？
本研究采用匹配调整间接比较（MAIC）方法，评估泽布替尼与维奈克拉联合奥妥珠单抗在初治CLL或SLL患者中的疗效和安全性。关注的结局包括PFS、总生存期（OS）、安全性及关注的不良事件。
泽布替尼的个体患者数据来自SEQUOIA试验的A组和C组。维奈克拉联合奥妥珠单抗的对照数据提取自已发表的CLL14试验结果。疗效分析使用了CLL14的5年随访数据（中位随访65.4个月）。安全性分析基于两个已发表的数据集，包括中位随访28.1个月的结果以及治疗后至少2年（中位随访39.7个月）的结果。
MAIC方法整合来自一项研究的IPD和另一项研究的汇总数据，调整基线特征的差异以生成加权的治疗效果估计。在此次非锚定MAIC中，对SEQUOIA的IPD进行加权，以平衡与CLL14人群的关键预后和效应修饰因素。
选择的匹配基线变量包括：
人口统计学特征：年龄、性别 遗传学特征：IGHV突变状态 临床状态：ECOG体能状态、CLL/SLL比例、疾病分期、β2微球蛋白、肌酐清除率、B症状、从诊断到治疗的时间由于SEQUOIA试验在COVID-19大流行期间进行，而CLL14试验则不是，因此进行了针对COVID-19相关死亡进行删失的探索性分析，以减少对疗效和生存结局的潜在偏倚。
分析中的基线患者人口统计学特征如何？
在未调整的SEQUOIA意向性治疗人群中（n = 352），患者中位年龄为70岁，26.7%年龄在75岁或以上2。经过匹配和调整后（有效样本量=163），中位年龄为72岁，33.3%的患者年龄≥75岁。这些数值与CLL14试验中的维奈克拉联合奥妥珠单抗组（n=216）一致，该组中位年龄也为72岁，33.3%的患者年龄≥75岁3。性别分布在各组间相似，约三分之二为男性（SEQUOIA ITT：66.2%；匹配后：67.6%；CLL14：67.6%）。1
调整前，SEQUOIA中有31.8%的患者携带del（17p）异常，而CLL14中为8.1%。匹配后，调整后的SEQUOIA人群中del（17p）异常患者比例降至8.1%。同样，del（11q）（17.1%）、12号染色体三体（17.1%）和TP53突变（12.0%）的发生频率在调整后的SEQUOIA人群和CLL14人群之间达到平衡。SEQUOIA ITT队列的IGHV突变率为43.0%，匹配后降至38.6%，与CLL14组（38.6%）完全相同。
在未调整的SEQUOIA ITT人群中，8.2%的患者ECOG体能状态为0至2分，而在调整后的SEQUOIA队列和CLL14队列中，这一比例均为13.0%。Binet分期的分布在匹配后也发生变化，C期疾病患者比例从SEQUOIA ITT的31.0%上升至调整后队列和CLL14队列的43.5%。B症状的发生率在SEQUOIA ITT中为57.1%，而在调整后队列和CLL14中为48.0%。从诊断到开始治疗的中位时间在SEQUOIA ITT人群中为29个月，在调整后的SEQUOIA组和CLL14组中均为31个月。
匹配后，基线实验室特征也具有可比性。在SEQUOIA ITT中，62.7%的患者β2微球蛋白大于3.5 mg/L，而在调整后的SEQUOIA人群和CLL14人群中，这一比例均为59.4%。SEQUOIA ITT的中位β2微球蛋白水平为4.0 mg/L，而调整后SEQUOIA组和CLL14组均为3.9 mg/L。SEQUOIA ITT的基线肌酐清除率较低，中位值为70.0 mL/min，48.3%的患者低于70 mL/min；但在调整后队列中平衡至中位值65.6 mL/min（59.5% <70 mL/min），与CLL14组相同。
安全性分析的结果如何？
加权后，在整个治疗期间，泽布替尼组任何级别的治疗期间出现的不良事件发生率为96.3%（中位随访约170周），而维奈克拉联合奥妥珠单抗组为94.8%。3级或4级AE的发生率分别为64.4%和70.8%。
血液学毒性在泽布替尼组发生率较低。在泽布替尼组与维奈克拉联合奥妥珠单抗组中，中性粒细胞减少症发生率分别为10.3% vs 52.8%，中性粒细胞计数下降分别为2.8% vs 4.2%，血小板减少症分别为1.7% vs 13.7%，发热性中性粒细胞减少症分别为0.9% vs 5.2%。
泽布替尼组任何严重TEAE的发生率为57.0%，而维奈克拉联合奥妥珠单抗组为54.0%。导致死亡的TEAE发生率分别为7.7% vs 9.0%，导致治疗中止的TEAE发生率分别为18.8% vs 15.6%。
SEQUOIA试验中泽布替尼的中位治疗持续时间为61.2个月，而CLL14试验中维奈克拉联合奥妥珠单抗的中位治疗持续时间为11.1个月；中位随访时间分别为62.7个月和39.7个月。
合著者总结道："这项研究的结果可能有助于为临床治疗顺序选择和患者偏好提供信息，以优化临床决策并改进卫生经济学模型。未来的研究对于更好地理解固定疗程与持续治疗在不同患者群体（包括性别、种族/民族、年龄和合并症）中的作用非常重要。此外，需要进一步的研究来探索其他结局，包括生活质量、残疾和成本效益。"
参考文献
1.Munir T, Martinez-Calle N, Xu S, et al. Indirect Comparisons of the Efficacy and Safety of Zanubrutinib versus Venetoclax plus Obinutuzumab in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Oncol Ther. Published online September 13, 2025. doi: 10.1007/s40487-025-00380-0
2.Shadman M, Munir T, Robak T, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: median 5-year follow-up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780–7.
3.Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 6-year results of the randomized phase 3 CLL14 study. Blood. 2024;144(18):1924–35.
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
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